Η Σέριφος φαίνεται ότι είναι γνωστή στους μυθικούς χρόνους και για έναν ακόμη λόγο. Ο Ακρίσιος, ο βασιλιάς του Άργους, μαθαίνοντας από στο μαντείο το χρησμό που έλεγε οτι ο εγγονός του θα στερούσε τη ζωή, κλείδωσε την κόρη του Δανάη στο παλάτι, για να μην κάνει παιδί. Ο Δίας, όμως, ερωτεύτηκε την Δανάη και μεταμορφώθηκε σε χρυσή βροχή κατάφερε να ενωθεί μαζί της και να τη γονιμοποιήσει. Όταν Ακρίσιος αισθάνθηκε οτι η μοίρα τον απειλεί με τον ερχομό του εγγονού του στον κόσμο, έκλεισε την κόρη του και το νεογέννητο σε ένα κουτί και τους έριξε στη θάλασσα. Το κουτί ξεβράστηκε από τα κύματα στη Σέριφο, και ο αδελφός του τυράννου ο Πολυδέκτης προθυμοποιήθηκε  να τους φιλοξενήσει το παλάτι της Δίκτης. Οι Πολυδέκτης ερωτεύτηκε τη Δανάη και για να ξεφορτωθεί τον γιο της Περσέα, ώστε να μη στέκεται εμπόδιο στα σχέδια του για την αποπλανήσει, τον έστειλε να σκοτώσει την φρικτή Μέδουσα, τη μοναδική από τις τρείς αδελφές θνητή γοργόνα, που με τα μάτια της πέτρωσε όποιον βλέπει.

Ο Περσέας σκότωσε το τέρας με όπλα τα δώρα που έλαβε από τους θεούς, και ειδικά με την ασπίδα που του έδωσε η θεά Αθηνά. Η ασπίδα αντανακλούσε την εικόνα της Μέδουσας και ως εκ τούτου τη χρησιμοποίησε ώστε να γίνει μετρέψει τη γοργόνα σε πέτρα. Ο Περσέας επέστρεψε στο με το κεφάλι της γοργόνας και δείχνοντας το στον Πολυδέκτης και στους αυλικούς  του, τους μετέτρεψε σε άψυχη πέτρα. Σύμφωνα με το μύθο το γεγονός αυτό εξηγεί την μορφή του βραχώδους ανάγλυφου του νησιού. Το γεγονός οτι οι πρώτοι βασιλείς της Σερίφου θεωρούνται ο Δίκτης και ο Πολυδέκτης, γιοι και εγγονοί του Αιόλου Μάγνης σημαίνει οτι πρώτοι κάτοικοι ήταν αιολικής καταγωγής.